TIA1氧化抑制应激颗粒组装并使细胞对应激诱导的细胞凋亡敏感

细胞质应激颗粒（SGs）是停滞的翻译起始前复合物的多分子聚集体，可防止错误折叠蛋白质的积累，并在某些类型的应激反应中形成。SG的存在可以抑制细胞凋亡，提高细胞的抗应激能力，由于细胞可以在体内同时暴露于各种压力，所以在多种不同的压力因素下的SG的作用机制是值得探寻的，但目前还不够清晰。从文中可以得知活性氧（ROS）可以氧化SG成核蛋白TIA1，从而抑制SG组装。因此，当细胞面临SG诱导的应激，如蛋白质错误折叠引起的ER应激，以及ROS诱导的氧化应激时，SG的形成便被抑制，从而对细胞凋亡产生促进作用。

通常，SG的组装是由真核翻译起始因子eIF2a的亚单位的应激诱导磷酸化触发的，并且需要特异性RBP的自聚集，如T细胞内抗原-1（TIA1）或Ras-GAP SH3结构域结合蛋白（G3BP）。在处于各种应激下的细胞中，eIF2a在丝氨酸、被许多不同的应激感应激酶磷酸化，eIF2a的磷酸化通过阻止eIF2GTP-Met-tRNAi的形成来抑制生产性翻译起始，该三元复合物将起始剂Met-tRNAi连接到43S预起始复合物。在应激条件下，特定的RBPs，如TIA1或G3BP，与43S复合物中的mRNA相互作用，导致非经典的、翻译停滞的48S复合物的组装。TIA1或G3BP的自低聚然后促进这些48S复合物在称为SG的离散细胞质焦点处的聚集，因此SG得以形成。

文中实验使用thapsigargin（一种内质网应激诱导剂）诱导eIF2a磷酸化并持续至少24小时，然而，有趣的是，用H2O2（氧化应激）处理这些细胞诱导的SG形成很少，即使H2O2诱导eIF2a磷酸化的效率与thapsigargin一样高，此外，在H2O2存在的情况下，thapsigargin对SG形成的诱导显著受损，实验按不同顺序处理细胞，thapsigargin之前20分钟施用H2O2时，或者当同时施用两种试剂时，SG的形成被强烈抑制。相反，当细胞已经被thapsigargin诱导后用H2O2处理时，这些SG在H2O2存在下持续存在。因此结论为H2O2会损害SG组装过程，但不会促进SG的拆卸。H2O2处理没有抑制thapsigargin诱导的eIF2a磷酸化。H2O2可以在不影响eIF2a磷酸化的情况下抑制SG组装。TIA1氧化抑制了SG的组装，从而促进了细胞凋亡，使细胞凋亡敏感。

文献链接：Doi: 10.1038/ncomms10252