高福团队解析埃博拉病毒聚合酶从头复制的分子机制

非分段负链RNA病毒（nsNSV），包括埃博拉病毒（EBOV）、狂犬病病毒、人呼吸道合胞病毒和肺病毒，可引起人类和动物的呼吸道感染、出血热和脑炎，并被视为全球重大的健康和经济负担。病毒基因组的复制和转录由大L聚合酶执行，L聚合酶是开发抗病毒药物的有希望的靶标。

近日，来自中国科学院大学高福院士团队在国际顶级期刊《Nature》上发表了题为“Molecular mechanism of de novo replication by the Ebola virus polymerase ”的研究论文。该研究揭示了埃博拉病毒聚合酶从头复制的分子机制。

该研究确定了EBOV L-VP35-RNA复合物的高分辨率结构，并发现3'先导RNA以独特的稳定弯曲构象结合在模板进入通道中，通过氢键和π-π相互作用与RNA结合，L蛋白的指状结构域、NTD和PRNTase结构域与RNA的碱基和磷酸基团形成多种相互作用，从而维持RNA的弯曲构象。通过丙氨酸替换试验表明，这些残基的替换会影响L蛋白与RNA的结合能力和聚合酶活性，从而影响病毒的复制。这些发现有助于深入了解病毒复制的机制，并为抗病毒治疗提供新的思路。

EBOV L-VP35-RNA复合物的整体结构（图源自Nature ）

总之，该研究提供了对EBOV L蛋白与RNA复合物高分辨率结构的深入了解，阐明了其基因结构、复制机制和先导RNA序列对复制的影响等方面的细节，揭示了nsNSV复制起始的独特机制。这些发现将极大地增强人们对nsNSV RNA聚合酶合成RNA的机制的理解，并为开发针对nsNSV聚合酶的新型抗病毒药物开辟道路。