DNA损伤诱导的sp1降解促进细胞衰老

衰老被定义为一系列与时间相关的退化过程，从成年期开始，最终到结束生命。虽然衰老在本质上是多因素的，但它最终是由正常代谢的有毒副产物，如活性氧(ROS)和通常修复细胞损伤的系统缺陷共同引起的。DNA一直被认为是与年龄相关的细胞损伤的主要靶点，并可能是衰老的普遍原因。此外，过早衰老是由DNA修复机制中的遗传缺陷引起的疾病的特征，例如Cockayne综合征、色素性干皮病、范可尼贫血和共济失调性毛细血管扩张。基因组的稳定性是通过修复机制、损伤耐受性和检查点途径的平衡来维持的，以防止DNA损伤的积累。

转录因子Sp1是一种序列特异性的DNA结合蛋白，可调控某些启动子中富含GC／GT序列的细胞核病毒基因的转录过程，参与多种生理和病理过程的调控。Sp1与DNA修复和衰老也密切相关，Sp1蛋白水平会随年龄增长而降低。另外，Sp1在衰老的动物组织和衰老细胞中活性降低，表明Sp1在复制性衰老中具有调节作用。这种降低归因于氧化应激的累积效应，部分原因是衰老细胞的抗氧化反应恶化。ROS可诱导氧化应激，也可产生DSB（双链断裂）。有趣的是，抑制共济失调毛细血管扩张突变激酶(ataxia telangiectasia-mutated，ATM)，即DSB修复中的顶端激酶，逆转了Sp1在损伤诱导衰老中的降解，这表明DNA损伤信号通路参与了Sp1的衰老相关降解。Sp1水平在DNA损伤或衰老反应中的下降也被蛋白酶体的抑制所阻止。之前报道过Sp1被ATM磷酸化以响应DSB。Sp1在丝氨酸101上磷酸化(Sp1pS101)，定位于DSB，并且通过NHEJ（Non-Homologous End Joining repair非同源末端连接修复）促进DSB修复。这些提示Sp1pS101在DNA损伤反应中的降解可能与老年细胞中Sp1降解有关，并且这种损伤诱导的Sp1降解导致的NHEJ受损可能会致使DNA损伤的积累和促进细胞衰老。

DNA damage-induced degradation of Sp1 promotes cellular senescence这篇研究验证了DNA损伤诱导的Sp1降解可以促进细胞衰老。持续的DNA 损伤(基因毒性应激)会触发信号级联，驱使细胞凋亡或衰老，以停止受损基因组的复制。研究已经发现：转录因子Sp1在双链断裂(DSB)修复中具有重要作用，Sp1与衰老之间也存在联系。抑制ATM会逆转Sp1的年龄相关性降解，提示DNA损伤信号可能参与了Sp1的衰老相关性降解。考虑到以前的研究结果，即 Sp1被ATM磷酸化以响应DNA损伤，本文研究了Sp1作为DSB修复因子在介导细胞衰老中的潜在贡献。研究表明，Sp1的表达减少，会伴随着衰老标志物的增加，以此来应对DNA 损伤。Sp1缺失或Sp1突变产生ATM拟磷蛋白（ATM phosphomimetic）导致Sp1过早降解和衰老标记物增加。本文的发现，通过DNA损伤修复因子的作用将基因组稳定性的丧失与衰老联系起来。